Depuis longtemps, l'idée que le foie représentait l'organe majeur de la détoxication était solidement établie et avait valeur dogmatique. Or, depuis une quinzaine d'années, l'étude d'enzymes particuliers appelés cytochromes P 450, a progressivement révélé que des tissus autres que le foie étaient capables de les exprimer. Ainsi, le rein mais aussi l'intestin expriment ces hémoprotéines complexes chargées de la détoxication.

Les cytochromes P 450

Ce sont des complexes moléculaires dérivés d'un gène ancestral commun remontant à 1,5 milliards d'années, et présentant de nombreuses isoformes. Il existe plusieurs familles de cytochromes, chacune étant subdivisée en sous familles, puis en « individus ». Cette diversité est à l'origine (non exclusive) des susceptibilités individuelles à métaboliser telle ou telle substance ou médicament.

Les cytochromes représentent le système oxydatif le plus puissant de l'organisme. Ils sont impliqués dans le métabolisme oxydatif des stéroïdes et des acides gras, des prostaglandines et des leucotriènes, des xénobiotiques.

La majorité des cytochromes est membranaire, et ils sont ancrés dans la bicouche phospholipidique du réticulum endoplasmique. Cette configuration permet l'accès aux molécules lipophiles et hydrophiles. Seules les surrénales possèdent des cytochromes mitochondriaux impliqués dans la synthèse des stéroïdes.

Les cytochromes possèdent des particularités :

•  ils ont peu de spécificité vis à vis de leurs substrats par comparaison aux relations spécifiques ligand-récepteur,
•  ils possèdent un grand potentiel d'induction et d'inhibition de leur activité métabolique,
•  ils présentent une grande variabilité individuelle quant à leur expression et leur activité selon les tissus.

La détoxication

Cette fonction essentielle à l'économie se déroule en 3 phases successives et équilibrées. La première phase va préparer l'élimination. Une substance (un substrat) à éliminer est transformée en une molécule intermédiaire (un produit), beaucoup plus hydrophile que la molécule princeps. Au cours de ces réactions, essentiellement de type oxydatif, des radicaux libres instables oxygénés sont générés. Le produit est ensuite couplé avec une ou plusieurs enzymes appartenant à la phase 2 de la détoxication.

Cette phase 2 représente l'étape des conjugaisons : le produit intermédiaire peut alors s'arrimer à un vecteur moléculaire pour devenir complètement hydrophile, et ainsi pouvoir être éliminé en phase aqueuse dans la bile. Les molécules conjugantes sont de plusieurs type : acide glucuronique, radical acétyle et méthyle, acides aminés (taurine, glycocolle, acide glutamique, cystéine, arginine, ornithine), glutathion, groupe sulfate.

Alors seulement le produit conjugué est capable d'entrer dans la phase 3 de détoxication, c'est à dire l'étape où la molécule à expulser rencontre les transporteurs membranaires chargés de lui faire franchir la membrane cellulaire. Le métabolite se retrouve enfin dans la bile, et il est ainsi propulsé dans l'intestin.

Cette détoxication appelle plusieurs remarques :

•  le produit à éliminer peut être soit endogène (cas d'une hormone par exemple) soit exogène (molécule toxique, médicament, xénobiotique). Il est parfaitement démontré qu'une substance injectée par voie intraveineuse dans l'organisme est captée par les hépatocytes et les entérocytes, et que le produit peut être soit éliminé dans la lumière intestinale, ou bien refluer vers le sang et être évacué par voie rénale (cas des stéroïdes sexuels sulfatés par exemple). Ces exemples sont très bien documentés par les études de pharmacodynamie.

•  Il y a nécessité d'équilibre entre les 3 phases de détoxication : si la phase 1 devient prépondérante sur les suivantes, il y a production accrue de radicaux libres, et ceux-ci vont être pris en charge par les systèmes anti-radicalaires (vitamine C, vitamine E, acide a lipoïque, SOD, catalases, glutathion, taurine, etc…). A terme, l'épuisement progressif des réserves anti-oxydantes libérera tout le potentiel dangereux radicalaire et des lésions tissulaires apparaîtront. Il est donc nécessaire que la phase des conjugaisons suive en totale adéquation la phase 1, de même l'efficience des transporteurs doit être optimale.

•  La phase 1 et 2 de détoxication fait appel à un grand nombre de polymorphismes enzymatiques, portant sur les cytochromes on l'a vu, mais aussi sur les différentes enzymes de conjugaison (acétyl transférases, glucuronidases, etc…)

•  La détoxication intestinale module la biodisponibilité d'une substance : en effet, par voie orale, une molécule subira un premier métabolisme via les cytochromes P 450, extra-corporel pourrait on dire, avant de se retrouver face au premier passage hépatique. Il en est de même pour une substance injectée, captée par les entérocytes et le foie. Par ailleurs, la membrane microvillositaire des entérocytes contient des pompes dites P-gp, codées par les gènes MDR (multi drug resistance), et qui sont des éjecteurs cellulaires de molécules indésirables. Cet effet est responsable de la sélection de clones résistants à la chimiothérapie des cancers, et se manifeste assez rapidement dans ce cas. Enfin il existe un grand polymorphisme des cytochromes, responsable de variations de biodisponibilité intra-et interpersonnelles. Cette notion de biodisponibilité est à l'ordre du jour en ce qui concerne les thérapies du sida. On étudie actuellement de très près comment adapter les grandes variations sériques des antirétroviraux, afin d'optimiser les concentrations efficaces, et de diminuer les effets secondaires importants de ces médications.

•  La détoxication est une fonction globale totalement indispensable à la vie, et très variable d'un sujet à un autre.

Cette détoxication consomme une très grande quantité d'ATP : on l'estime à 80% du budget anabolique de l'organisme ! Dans notre société industrielle, où l'homme a créé plus de 35000 molécules nouvelles, la détoxication retient toute l'attention de notre corps. Il faudrait toujours commencer à se soigner où à se protéger par une cure de détoxification régulière !

Philippe FIEVET